人工神经导管治疗周围神经损伤的材料类型和应用现状

周围神经损伤在外伤患者中发生率为1.2%~2.8%，周围神经损伤可导致中枢神经系统与周围器官之间感觉神经和运动神经的神经元通讯丧失，严重影响患者的日常活动。目前首选的治疗方法是通过显微外科手术进行神经外膜无张力缝合，在无法达到端端缝合的神经缺损的情况下，自体神经移植是金标准。然而自体神经移植的供体神经源有限、手术时间较长，易出现供体部位发病率和功能丧失的阻碍，因此对于周围神经损伤的治疗效果并不理想。周围神经的修复和再生仍然是组织工程和医学上面临最大的挑战之一。

因此，笔者选择人工神经导管作为轴突引导通道，这些管状结构可以连接被切断的神经的间隙，以促进神经元的重新连接。神经导管可以作为外部环境的物理屏障和再生轴突穿过间隙损伤的物理引导，同时还能够保留受损神经残端分泌的自然释放的神经生长因子，并减少瘢痕组织形成成纤维细胞对损伤部位的侵袭。目前神经导管的发展取得了渐进式的进步，笔者就用于桥接节段性神经缺损的神经导管的设计进展作一综述，报道如下。

人工神经导管的理想特性

为了提供轴突再生理想的通道，人工神经导管材料应具备以下物理性能：①渗透性，在导管血管化之前，营养物质和氧气需要扩散到周围神经损伤后修复部位来确保支持细胞的活性；②适应性，人工神经导管应具有良好的组织相容性，避免对周围组织和轴突再生造成机械损伤；③肿胀，局部肿胀可能会阻塞管道，阻碍管道内的神经再生，或者直接损伤管道中再生的神经；④降解率，理想的人工神经导管应该在轴突从残端通过间隙重新支配远端神经通路前保持完整，然后逐渐降解，如果降解速度太快，可能会导致肿胀和局部炎症；如果降解速度太慢，导管可能会压迫神经，导致慢性免疫排斥反应。

人工神经导管的主要材料

人工神经导管的使用最早可以追溯到1989年，Merle等使用硅胶管桥接了缺损的神经部位。随后学者们证明了硅胶导管用于神经修复的可行性。然而，硅胶的不可吸收性导致了置入物被永久性包裹，并伴随慢性神经压迫，导致神经再生受阻，患者经常需要二次手术干预。这些缺陷限制了硅胶导管的使用，并促进了可吸收合成导管的发展。自20世纪90年代初以来，大量实验研究推动了多种人工神经导管的开发。

聚乙醇酸   聚乙醇酸是一种可生物降解的刚性热塑性聚酯，在有机溶剂中的溶解度极低。作为一种临床上常用的缝合材料。当人们意识到硅胶管的局限性时，其是第一种用于构建神经导管的材料。

聚乙醇酸具有优异的机械性能，3个月内能迅速降解为乳酸；尽管聚乙醇酸可能会在周围神经再生前被降解，其乳酸降解产物可能对周围神经再生产生毒性，但其仍然是第一个获得指美国食品药品监督管理局批准的合成的、高度多孔的、可生物吸收的神经导管。Mackinnon等使用聚乙醇酸导管进行了15例3cm以内的指神经缺损的二次重建手术，大部分患者预后良好。Rosson等桥接了15到40mm的正中神经缺损，术后患者的运动功能恢复良好。

有学者将聚乙醇酸导管的使用扩展到更大范围的运动神经缺损。We⁃ber等比较使用聚乙醇酸导管与标准手术修复周围神经损伤的效果，发现与端到端修复相比，发现使用聚乙醇酸导管修复4mm以内的神经缺损效果更好。

聚乳酸    聚乳酸可以从玉米、甜菜或小麦中提取乳酸制成，具有良好的生物相容性，因此在许多生物研究中，聚乳酸被用作神经导管材料。在大鼠坐骨神经损伤模型中，通过制造多层聚乳酸神经导管，在神经损伤部位获得足够的机械强度，术后8周可观察到在周围神经通过缺损成功再生。有学者通过浸泡沉淀法在兔坐骨神经横断模型中制作了一条聚乳酸神经导管，以桥接一个20mm的缺损，这些管道的外部有大孔，内层有相互连接的微孔，以提供比流入速率更高的流出速率，根据电生理和行为分析，18个月后神经功能恢复达到80%。

然而单纯聚乳酸神经导管易变形塌陷，且降解后产物呈现酸性，可能刺激周围组织产生炎症反应，阻碍周围神经修复和再生，因此需要联合其他材料共同作用。通过聚乳酸联合羟基乙酸共聚体治疗大鼠坐骨神经缺损，3个月后使用电镜观察神经损伤部位，结果显示病灶周围有髓纤维数量较多，髓鞘完整且排列规则，髓鞘膜与轴突膜紧密相邻。

聚己内酯   聚己内酯神经导管是美国食品药品监督管理局批准的最新合成导管，其优点是降解产生较少的酸性产物，因此理论上对周围组织的毒性较小。然而聚己内酯神经导管的刚性较高，使得其在临床使用中更难操作。Pego等通过研究三亚甲基碳酸酯和己内酯共聚物的物理化学性质，评估它在适应性和缓慢降解能力方面的潜力，他们认为高己内酯含量的三亚甲基碳酸酯和聚己内酯共聚物具有良好的物理性能，适合于制备多孔人工神经导管。

实验表明，在大鼠坐骨神经1cm缺损病灶中使用聚己内酯神经导管进行手术修复，18周后病灶区域周围神经轴突生长良好，感觉和运动功能明显恢复。在Bertleff等的一项前瞻性研究中，根据神经间隙长度分层的3组，聚己内酯神经导管与标准手术端端修复预后相当，然而用聚己内酯导管进行了28例周围神经修复手术，其中预后良好的患者仅占25%，并发症发生率为35%。由于这些相互矛盾的结果，目前聚己内酯导管的疗效仍然不清楚。

胶原蛋白    胶原蛋白是一个由26种蛋白质组成的家族，具有延伸杆状的三螺旋结构，是细胞外基质的主要组成部分。其中Ⅰ型胶原约占哺乳动物肌肉骨骼组织的30%，是最古老的用作生物材料的天然聚合物之一。胶原蛋白被认为可以促进细胞粘附和存活，促进细胞增殖。然而胶原导管的降解需要48个月，而这一相对较长的降解时间可能带来纤维化及神经压迫的风险。

尽管如此，一种由Ⅰ型胶原蛋白组成的神经导管通过了美国食品药品监督管理局的批准。作为一种以胶原蛋白为基础的半透性包裹材料，其可以展开和自我卷曲，以最大限度地匹配受损组织；此外，半透膜的结构允许营养物质进行扩散，同时防止成纤维细胞的迁移；随后，这种获得批准的Ⅰ型胶原神经导管在开始在临床上使用。

Keilhoff等利用大鼠坐骨神经模型，测试了Ⅰ型胶原神经导管作为潜在神经引导基质的能力，认为Ⅰ型胶原可以作为模板来设计“活的”神经导管，这或许能够通过延长神经缺损间隙来确保神经再生。在一项回顾性研究中，使用胶原神经导管修复20mm以内的手部感觉神经缺损，患者的恢复效果良好；同时对接受胶原神经导管修复手术的神经瘤患者进行了回顾性研究，在11名接受治疗的患者中，有5例恢复良好，功能正常。Taras等用胶原神经导管修复5~15mm范围的孤立指神经撕裂病灶，恢复率达到73%。这些结果表明，对于20mm以内的周围神经缺损病灶，胶原神经导管是安全且有效的。

纤维蛋白   纤维蛋白是是一种由二硫键连接的糖蛋白，是细胞外基质的主要蛋白之一，可以与胶原、肝素、纤维蛋白和细胞表面受体相互作用，在细胞粘附、迁移和分化中起着重要作用。纤维蛋白可以加速血管生成，使病灶周围白细胞增多，促进巨噬细胞增殖；当被用作缝合修复材料时，固化的半固体纤维蛋白水凝胶能够有效止血，并增强修复的完整性。

此外，有动物研究表明，与缝合修复相比，使用纤维蛋白进行端端神经修复可以减少炎症和纤维化的等并发症的发生率。Moshahebi等在海藻酸盐中添加纤维蛋白，证实了纤维蛋白可以通过影响雪旺细胞活性，加速周围神经轴突生长。尽管在大量实验研究中取得了良好的进展，但临床医师对使用纤维蛋白进行神经修复仍然持谨慎态度，部分原因是关于修复位点抗张强度的报道不一致，而且担心纤维蛋白可能会抑制神经再生。

同时，使用充满纤维蛋白的胶原导管修复10mm长的大鼠坐骨神经缺损也证实了纤维蛋白可以促进周围神经修复与再生，这表明纤维蛋白可以作为周围神经修复的佐剂，但临床上还需要进一步研究纤维蛋白促进周围神经再生的效果。

甲壳素和壳聚糖    甲壳素是昆虫外骨骼和甲壳类外骨骼中细胞骨架的一种成分，是壳聚糖的主要来源，也是地球上仅次于淀粉的第二丰富的多糖。壳聚糖是一种由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖单元通过糖苷键连接的线性多糖。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化形式，由于其良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，壳聚糖被认为是一种良好的生物材料，具有广泛的生物医学应用前景。其对神经细胞的亲和力和促进体外存活和轴突生长的能力表明，壳聚糖可以作为周围神经轴突再生的支架。

Zheng等使用壳聚糖神经导管结合骨髓间充质干细胞促进周围神经再生，发现骨髓间充质干细胞可以在大鼠体内分化为神经干细胞，在分化后可以有效修复8mm长的周围神经缺损。然而，壳聚糖神经导管的使用仍然存在一定的局限性，如降解率高，机械稳定性差等。

丝素   丝素是在螨类、蝴蝶类和蛾类蠕虫的腺体中由特殊的上皮细胞合成的，含有短链氨基酸的疏水结构域，丝素的强度来源于这些疏水结构域与亲水片段的间隔大小。与其他基于蛋白质的生物材料相比，丝素具有许多优点，如感染的风险相对较低和对其他材料的排斥性小；高生物相容性和生物降解性是丝素在组织工程应用中值得考虑的另一个优点。

由丝素合成的神经导管被证明是一种理想的材料，可以在12周内弥合长达13mm的周围神经损伤缺损病灶。Gu等使用由丝素和壳聚糖制成，并进行雪旺细胞种植的人工神经导管修复周围神经缺损病灶；形态学和电生理分析表明，该神经导管的再生效果接近自体神经移植，说明该神经导管具有良好的促进周围神经损伤后修复与再生的能力。因此，丝素有望成为理想的修复周围神经损伤的人工神经导管材料。

明胶    明胶是一种低细胞毒性的交联剂，在与各种化学物质交联后广泛应用于组织工程领域。Gamez等人将明胶神经导管植入成年雄性大鼠右侧坐骨神经缺损病灶中长达1年，结果观察到坐骨神经的功能、形态和电生理反应明显恢复。Liu等制备了外表面粗糙的原花青素交联明胶神经导管，并将该导管应用于大鼠坐骨神经10mm损伤模型中，8周后可见再生的神经纤维穿过并超出了缺损区域。

Nie等在大鼠坐骨神经的10mm缺损病灶中植入了含有转化生长因子β1的明胶和壳聚糖神经导管，导管内表面在再生过程中保持完好，可防止结缔组织向内生长；功能恢复、电生理测试和免疫组织化学分析显示，神经传导速度、再生髓鞘面积和有髓轴突计数与自体移植组相似。诸多实验结果表明，明胶作为人工神经导管材料可以有效的促进周围神经损伤后的修复与再生。

角蛋白   角蛋白是角质细胞产生的一种蛋白质，该结构中的半胱氨酸含有丰富的硫，对头发的粘合起着重要的作用，头发纤维主要由交联的角蛋白组成，提取其中游离的角蛋白分子可以用于构建生物材料。角蛋白通过氧化角蛋白交联形成水凝胶，与自体神经移植物进行相比较，角蛋白生物材料具有神经诱导能力。在大鼠15mm坐骨神经缺损模型上使用角蛋白凝胶填充导管，经过治疗后，神经缺损区域雪旺细胞和轴突生长活跃。

Pace等使用角蛋白水凝胶作为神经导管管腔填充物，用于猕猴正中神经横断损伤模型，治疗12个月后，电生理学结果显示，角蛋白神经导管能够促进周围神经损伤后的修复与再生。神经导管在诸多动物实验的周围神经损伤病灶中展现出理想的效果，但对于人体多部位的大范围的周围神经缺损病灶，人工神经导管的效果仍然需要进一步的研究来证实。有研究通过使用胶原和聚乙醇酸神经导管修复臂丛、正中神经和尺神经损伤，患者没有恢复运动和感觉功能，预后并不理想；对修复部位的重新探查发现，在修复部位之外也形成了明显的神经瘤，需要切除神经瘤并进行自体神经移植修复。

实际上，许多关于人工神经导管修复较大神经缺损的病例都是使用较小直径的导管来桥接缺损神经残端，并将神经导管与较小的自体神经移植相结合。另一方面，虽然从动物实验研究中收集的数据中得到了理想的结果，但在临床应用上我们还是要持谨慎态度，因为动物可以在人类无法克服的损伤模式中实现组织形态和功能恢复。例如，啮齿动物的神经可以在5个月内通过4.5m神经缺损自发再生，而人类完全切断的神经则必须通过手术修复，才能实现功能的恢复。生物学水平的不断提高和组织工程制造技术的不断突破，人工神经导管的设计不断进行革命性的变革。

可生物降解的纳米材料有望制造新型的神经导管，合适密度和三维结构的雪旺细胞复合神经导管可以形成类似Bunger带的结构，促进周围神经损伤后轴突的再生。同时有研究指出使用干细胞联合人工神经导管对周围神经损伤修复的治疗效果更好，Hundepool等发表了一项关于这个主题的Meta分析，其中包括44项关于干细胞在神经导管中的使用的动物研究，证明了干细胞在人工神经导管治疗周围神经损伤中扮演着重要的角色，为了避免免疫排斥，干细胞可以从脐带干细胞或其他组织，如自体脂肪组织中提取。

在其他相关实验研究中，向周围神经输送生长因子也是一个正在发展的领域。用神经营养因子，如胶质源性神经营养因子增强人工神经导管，已被证明是聚集雪旺细胞和促进轴突再生的有效方法。随着组织、细胞和基因工程技术的联合应用，人工神经导管治疗周围神经损伤的前景会越来越好。

对于医师，周围神经的修复与再生仍然是一个具有挑战性的问题。虽然自体神经移植是修复的金标准，但其使用也存在相关的问题，包括供区发病率提高和手术时间的增加。人工神经导管是一种理想的替代自体神经移植的方法，通过包裹或缠绕被切断的神经，在病灶周围形成新的细胞外支架，为轴突的生长提供引导，使血管、成纤维细胞和雪旺细胞在支架上迁移并形成新的神经结构，同时在愈合的神经与周围的炎症和纤维化之间建立屏障。神经导管在周围神经损伤后的治疗中扮演着重要角色，且其治疗效果随着导管材料的选择、导管的结构的改进而不断提高。

目前人工神经导管的使用仅限于缺损较小的周围神经病灶，且管目前人工神经导管设计的改进已经取得了令人振奋的结果，但这些改进还没有被证明能够广泛适用于人类较大的周围神经缺损；化学、物理和生物因素的结合使得人工神经导管的发展成为一个复杂的过程，需要生物工程师、神经科学家和神经外科医师的密切合作，因此设计理想的人工神经导管来桥接较大的神经缺损仍然是一个挑战，但是随着神经科学和生物材料工程技术的进步，神经导管将会成为周围神经损伤修复的重要治疗手段。

来源：中国骨与关节损伤杂志2021年3月第36卷第3期